Course contre la myopathie
Une première mondiale : le Généthon a guéri des souris atteintes de dystrophie musculaire.
Une technique médicale de pointe, le "saut d'exon", vient de permettre à des chercheurs français de réparer les gènes déficients de rongeurs.
Des essais chez l'homme pourraient débuter en 2007.
Rien de tel que le tapis de course pour mesurer la résistance des souris avant et après le traitement. Un rongeur en bonne santé peut courir pendant 4 à 5h. Atteint de myopathie, il décroche au bout de 10 à 15mn.
C'est le défi du XXIème siècle : réparer les gènes responsables de maladies graves aujourd'hui incurables.
Au Généthon -le laboratoire d'Evry fincancé par l'Association française contres les myopathies-, la thérapie génique vient de remporter une victoire.
Les souris myopathes en sont les héroïnes.
Mais le "saut d'exon", dont la France vient de prouver la vialbilité, pourra probablement un jour s'appliquer à des enfants malades.
Cette réussite redonne du baume au coeur des chercheurs, qui mettent en pratique des dernières découvertes de la génétique. Car ils viennent d'essyuer un sérieux revers ...
A l'hôpital Necker, à Paris, Alin Fischer et son équipe avaient traité deux enfants-bulle atteints d'une maladie génétique rare, l'immunodéficience combinée sévère. Celle-ci détruit leur système immunitaire et les obligeait à vivre dans un espace confiné, à l'abri de toutes infections. Les médecins avaient prélevé des cellules de la moelle osseuse pour y insérer un gène médicament et les réinjecter ensuite dans le sang des enfants.
Pour la première fois au monde, les petits malades semblaient guéris et menaient une vie normale. Mais, plusieurs années après l'injection, 3 enfants ont développé une leucémie. Les essais ont été provisoirement interrompus en janvier 2005. Pour autant, la technique de la thérapie génique n'est pas remise en cause.
Depuis les années 90, environ 700 essais ont été menés sur l'homme, dont plusieurs dizaines en France.
La difficulté principale de cette thérapie qui intervient sur l'ADN, c'est de trouver le cheval de Troie capable de pénétrer dans la cellule pour greffer l'information génétique sur les chromosomes du noyau.
Dans la nature, les virus savent s'introduire dans les cellules. Ils les reprogramment pour se multiplier comme des petits pains. Les chercheurs ont donc choisi d'utiliser cette propriété.
"On vide le virus de son information délétère, puis on y introduit une information thérapeutique", explique Oliver Danos, directeur scientifique de Généthon. "Aujourd'hui, nous savons le faire dans des conditions de sécurité suffisantes". Après intervention, ces virus manipulés ne sont plus dangereux.
Les graves complications survenues sur les bébés-bulle proviennent probablement du fait que le gène déposé par le virus a atterri légèrement à côté de sa cible. "Imaginez le virus comme une sorte d'hélicoptère qui va larguer un morceau d'ADN au-dessus d'un chromosome", explique Jean-Hugues Trouvin, directeur de l'évaluation du médicament à l'Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé). "Le hasard a voulu qu'il tombe à côté d'un gène qui contrôle la prolifération cellulaire. Celui-ci s'est mis à envoyer des messages de prolifération, déclenchant une leucémie". Un risque connu, même si sa probabilité est très faible.
Fallait-il, malgré tout, lancer ces essais thérapeutiques sur les bébés-bulle ? Oui, répondent les patients au travers de l'Alliance des maladies rares, une fédération de 140 associations. "N'oublions pas que ces enfants ne disposent d'aucun autre traitement. Quand on a pratiqué les premières opérations à coeur ouvert, ça n'a pas marché tout de suite", rappelle Françoise Antonini, déléguée générale de l'Alliance.
Le Pr Fischer et son équipe n'ont pas baissé les bras. Ils vont retravailler sur le vecteur, le fameux hélicoptère, pour essayer de mieux le piloter.
Une fois cette étape maîtrisée, la route est encore longue avant la guérison totale.
Comment s'assurer que les effets de ces thérapies géniques vont durer ? Faudra-t-il pratiquer des "piqûres de rappel" ?
"Théoriquement, le virus s'intègre dans le matériel génétique du chromosome. On compte sur la multiplication des cellules qui transmettront l'information génétique à leur descendance. Mais il faut améliorer le système pour être sûr que l'information soit pérenne", précise Olivier Danos. On se heurte, ici, à la barrière du système immunitaire : l'organisme du patient risque de rejeter une deuxième intervention de thérapie génique. Comme lors d'une maladie ou d'une vaccination, le système immunitaire, déjà confronté au virus, aura probablement développé les défenses.
C'est là que la technique du saut d'exon, celle qui a fait remarcher des souris myopathes au Généthon d'Evry, semble prometteuse.
A la différence de la thérapie génique classique , le virus vecteur ne s'intègre pas au patrimoine génétique, mais permet d'intervenir sur la copie du gène, l'ARN-messager, celui qui transmet les ordres de l'ADN au coeur des cellules. Il déclenche ainsi la fabrication des protéines, en l'occurrence la dystrophine, dont l'absence provoque la myopathie de Duchenne. Ce message de l'ARN est composé de "briques", les exons. Chez la souris malade, un défaut de l'exon 23 empêche de fabriquer la dystrophine. Il faut donc donner l'ordre de sauter la brique déficiente pour que la protéine soit de nouveau fabriquée.
Le tour de force de l'équipe de Généthon a été de combiner un virus avec un ARN et de l'injecter aux souris, restaurant ainsu la production de la dystrophine sans mettre en branle le système immunitaire.
"Aujourd'hui, le défi consiste à fabriquer des vecteurs ciblant les principaux exons impliqués dans la myopathie de Duchenne chez l'homme, puisqu'ils différent de celui de la souris. 85% des myopathies humaines sont dues à 6 exons défectueux différents", explique le Dr Garcia, biologiste au Généthon et spécialiste de la myopathie de Duchenne. "Les premiers essais, qui cibleront l'un de ces exons, devraient débuter en 2007". Généthon envisage aussi de développer cette technique ppur d'autres maladies rares. Le saut d'exon ouvre une nouvelle voie, mais des années d'essais sont encore nécessaires.
"C'est le début d'une épopée, s'enthousiasme Luis Garcia. Le concept du saut d'exon existe depuis 10 ans chez les chercheurs du monde enntier. Nous étions comme dans une pièce noire dont on sait qu'il y a une porte. Il fallait trouver la porte et le mécanisme pour l'ouvrir. La porte est ouverte, même si nous sommes loin du but : soigner des enfants malades. Mais pour un biologiste habitué à la recherche fondamentale, il n'y a rien de plus motivant".